Nukleofil substitusjon

En nukleofil substitusjon er en klasse av kjemiske reaksjoner der elektronrike kjemiske stoffer (kjent som en nukleofil) erstatter en funksjonell gruppe i et elektronfattig molekyl (kjent som elektrofil). Molekylet som inneholder elektrofilen og den forlatende funksjonelle gruppen kalles substratet.^[1]^[2]

Den mest generelle reaksjonsformen kan gis som:

{\ce {Nuc: + R-LG -> R-Nuc + LG:}}

Elektronparet (:) fra nukleofilen (Nuc) angriper substratet (R-LG) og binder seg til det. Samtidig forlater den utgående gruppen (LG) med et elektronpar. Hovedproduktet i dette tilfellet er R-Nuc. Nukleofilen kan være elektrisk nøytral eller negativt ladet, mens substratet vanligvis er nøytralt eller positivt ladet.

Et eksempel på nukleofil substitusjon er hydrolysen av et alkylbromid, R-Br under basiske forhold, der den angripende nukleofilen er OH^- og den forlate gruppen er Br^-.

{\ce {R-Br +OH- -> R-OH +Br-}}

Nukleofile substitusjonsreaksjoner er vanlige i organisk kjemi. Nukleofiler angriper ofte et mettet alifatisk karbon. Noen ganger kan de angripe et aromatisk eller umettet karbon.^[3]

Mettet karbon sentre

S_N1 og S_N2 reaksjoner

I 1935 studerte Edward D. Hughes og Sir Christopher Ingold nukleofile substitusjonsreaksjoner av alkylhalogenider og beslektede forbindelser. De foreslo at det var to hovedmekanismer på jobb, begge konkurrerte med hverandre. De to hovedmekanismene var S_N1-reaksjonen og S_N2-reaksjonen, hvor S står for erstatning, N står for nukleofil, og tallet representerer den kinetiske rekkefølgen av reaksjonen.^[4]

I S_N2-reaksjonen skjer tilsetningen av nukleofilen og eliminering av den forlate gruppen samtidig (dvs. en samordnet reaksjon). S_N2 oppstår når det sentrale karbonatomet er lett tilgjengelig for nukleofilen.

Nukleofil substitusjon ved karbon


S_N2 mekanisme

I S_N2-reaksjoner er det noen få forhold som påvirker reaksjonshastigheten. Først og fremst antyder 2 i S_N2 at det er to konsentrasjoner av stoffer som påvirker reaksjonshastigheten: substrat (Sub) og nukleofil. Hastighetsligningen for denne reaksjonen vil være $Reaksjonshastighet=k[Sub][Nuc]$ . For en S_N2-reaksjon er et aprotisk løsningsmiddel best, slik som aceton, DMF eller DMSO. Aprotiske løsemidler tilfører ikke protoner (H⁺ -ioner) i løsningen; hvis protoner var til stede i S_N2-reaksjoner, ville de reagere med nukleofilen og begrense reaksjonshastigheten sterkt. Siden denne reaksjonen skjer i ett trinn, driver steriske effekter reaksjonshastigheten. I mellomtrinnet er nukleofilen 185 grader fra den utgående gruppen, og stereokjemien blir invertert som nukleofile bindinger for å lage produktet. Dessuten, fordi mellomproduktet er delvis bundet til nukleofilen og den utgående gruppen, er det ikke tid for substratet å omorganisere seg selv: Nukleofilen vil binde seg til det samme karbonet som den utgående gruppen var festet til. En siste faktor som påvirker reaksjonshastigheten er nukleofilisitet; nukleofilen må angripe et annet atom enn et hydrogen.

Derimot involverer S_N1-reaksjonen to trinn. S_N1-reaksjoner har en tendens til å være viktige når det sentrale karbonatomet i substratet er omgitt av store grupper, både fordi slike grupper forstyrrer sterisk med S_N2-reaksjonen (diskutert ovenfor) og fordi et høyt substituert karbon danner en stabil karbonkation.

Nukleofil substitusjon ved karbon

S_N1 mekanisme

I likhet med S_N2-reaksjoner er det ganske mange faktorer som påvirker reaksjonshastigheten til S_N1-reaksjoner. I stedet for å ha to konsentrasjoner som påvirker reaksjonshastigheten, er det bare ett substrat. Hastighetsligningen for dette vil være $Reaksjonshastighet=k[Sub]$ . Siden hastigheten til en reaksjon bare bestemmes av sitt tregeste trinn, bestemmer hastigheten med hvilken den forlater gruppen "forlater" reaksjonshastigheten. Dette betyr at jo lettere den forlate gruppen, jo raskere reaksjonshastighet. En generell regel for hva som gjør en god forlatende gruppe er jo svakere den konjugerte basen er, jo bedre er den forlater gruppen. I dette tilfellet vil halogener være de best utgående gruppene, mens forbindelser som aminer, hydrogen og alkaner vil være ganske dårlige utgående grupper. Siden S_N2-reaksjoner ble påvirket av steriske stoffer, bestemmes S_N1-reaksjoner av store grupper festet til karbonkationet. Siden det er et mellomprodukt som faktisk inneholder en positiv ladning, vil store grupper som er festet, bidra til å stabilisere ladningen på karboknkationet gjennom resonans og distribusjon av ladning. I dette tilfellet vil tertiær karbonkationer reagere raskere enn en sekundær som vil reagere mye raskere enn en primær. Det er også på grunn av dette karboknkationmellemproduktet at produktet ikke trenger å ha invertering. Nukleofilen kan angripe fra toppen eller bunnen og derfor skape et rasemisk produkt. Det er viktig å bruke et protisk løsningsmiddel, vann og alkoholer, siden et aprotisk løsemiddel kan angripe mellomproduktet og forårsake uønskede produkter. Det spiller ingen rolle om hydrogenene fra det protiske løsningsmiddel reagerer med nukleofilen, siden nukleofilen ikke er involvert i det hastighetsbestemmende trinnet.

Nukleofile substitusjoner på RX (et alkylhalogenid eller tilsvarende)
Faktor	S_N1	S_N2	Kommentarer
Kinetikk	Rate = k[RX]	Rate = k[RX][Nuc]
Primær alkyl	Aldri med mindre flere stabiliserende grupper er til stede	Bra med mindre det brukes en hindret nukleofil
Sekundær alkyl	Moderat	Moderat
Tertiær alkyl	Utmerket	Aldri	Eliminering sannsynlig ved oppvarming eller hvis sterk base brukes
Utgående gruppe	Viktig	Viktig	For halogener, I > Br > Cl >> F
Nukleofilisitet	Uviktig	Viktig
Foretrukket løsningsmiddel	Polar protisk	Polar aprotisk
Stereokjemi	Racemisering (+ delvis inversjon mulig)	Inversjon
Omlegginger	Vanlig	Sjelden	Side reaksjon
Eliminasjoner	Vanlig, spesielt med grunnleggende nukleofiler	Bare med varme og basiske nukleofiler	Side reaksjon spesielt ved oppvarming

Reaksjoner

Det er mange reaksjoner i organisk kjemi som involverer denne typen mekanismer. Vanlige eksempler inkluderer:

Organiske reduksjoner med hydrider:
- R-X → R-H med bruk av LiAlH₄ (S_N2)
Hydrolysereaksjoner:
- R-Br + OH⁻ → R-OH + Br⁻ (S_N2) eller
- R-Br + H₂O → R-OH + HBr (S_N1)
Williamson etersyntese
- R-Br + OR'⁻ → R-OR' + Br⁻ (S_N2)
Wenker-syntesen, en ringlukkende reaksjon av aminoalkoholer.
Finkelstein-reaksjonen, en halide-utvekslingsreaksjon. Fosfornukleofiler vises i Perkow-reaksjonen og Michaelis – Arbuzov-reaksjonen.
Kolbe-nitrilsyntesen, reaksjonen av alkylhalogenider med cyanider.

Borderline mekanismen

Et eksempel på en substitusjonsreaksjon som finner sted ved en såkalt borderline-mekanisme som opprinnelig studert av Hughes og Ingold^[5] er reaksjonen av 1-fenyletylklorid med natriummetoksid i metanol.

Reaksjonshastigheten er funnet til summen av S_N1 og S_N2 komponenter med 61% (3,5 M, 70 °C).

Referanser

^ Norcross, Bruce E. (Februar 1993). «Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th ed. (March, Jerry)». Journal of Chemical Education. 2 (på engelsk). 70: A51. ISSN 0021-9584. doi:10.1021/ed070pA51.1. Besøkt 19. april 2021.
^ Rossi, Roberto A. (1983). Aromatic substitution by the S[Subscript RN]1 mechanism. Washington, D.C.: American Chemical Society. ISBN 0-8412-0648-1. OCLC 9084253.
^ Wade, L. G. (1987). Organic chemistry. Englewood Cliffs, N.J.: Prentice-Hall. ISBN 0-13-640301-8. OCLC 14377287.
^ Hartshorn, S. R. (1973). Aliphatic nucleophilic substitution. Cambridge [England]: University Press. ISBN 0-521-20177-2. OCLC 722890.
^ Hughes, Edward D.; Ingold, Christopher K.; Scott, Alan D. (1. januar 1937). «253. Reaction kinetics and the Walden inversion. Part II. Homogeneous hydrolysis, alcoholysis, and ammonolysis of α-phenylethyl halides». Journal of the Chemical Society (Resumed). 0 (på engelsk): 1201–1208. ISSN 0368-1769. doi:10.1039/JR9370001201. Besøkt 19. april 2021.

[1] Norcross, Bruce E. (Februar 1993). «Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th ed. (March, Jerry)». Journal of Chemical Education. 2 (på engelsk). 70: A51. ISSN 0021-9584. doi:10.1021/ed070pA51.1. Besøkt 19. april 2021.

[2] Rossi, Roberto A. (1983). Aromatic substitution by the S[Subscript RN]1 mechanism. Washington, D.C.: American Chemical Society. ISBN 0-8412-0648-1. OCLC 9084253.

[3] Wade, L. G. (1987). Organic chemistry. Englewood Cliffs, N.J.: Prentice-Hall. ISBN 0-13-640301-8. OCLC 14377287.

[4] Hartshorn, S. R. (1973). Aliphatic nucleophilic substitution. Cambridge [England]: University Press. ISBN 0-521-20177-2. OCLC 722890.

[5] Hughes, Edward D.; Ingold, Christopher K.; Scott, Alan D. (1. januar 1937). «253. Reaction kinetics and the Walden inversion. Part II. Homogeneous hydrolysis, alcoholysis, and ammonolysis of α-phenylethyl halides». Journal of the Chemical Society (Resumed). 0 (på engelsk): 1201–1208. ISSN 0368-1769. doi:10.1039/JR9370001201. Besøkt 19. april 2021.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

v d r Fundamentale reaksjonsmekanismer
Nukleofil substitusjon	Unimolekylær reaksjon (S_N1) Substitusjon nukleofil bimolekylær reaksjon (S_N2) Nukleofil aromatisk substitusjon (S_NAr) Nukleofil intramolekylær substitusjon (S_Ni) Nukleofil acyl substitusjon (S_NAcyl)
Eliminasjonsreaksjon	Unimolekylær elimination (E1) E1cB-eliminasjonsreaksjon Bimolekylær eliminering (E2)
Addisjonsreaksjon	Elektrofil addisjon Nukleofil addisjon Friradikal-addisjon Sykloaddisjon
Relaterte temaer	Elementær reaksjon Molekylaritet Stereokjemi Katalyse Kollisjonsteori Løsemiddeleffekter Pil skyving
Kjemisk kinetikk	Hastighetsligning Hastighetsbestemmende trinn
Commons

Mettet karbon sentre

SN1 og SN2 reaksjoner

Reaksjoner

Borderline mekanismen

Referanser

S_N1 og S_N2 reaksjoner